Chilena descubre función de proteína que abre la puerta a nuevos blancos terapéuticos contra el cáncer

Estudio internacional, liderado por el Instituto Milenio de Neurociencia Biomédica (BNI) de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile, logró redefinir el rol de la proteína IRE1α –un sensor del estrés ante la falla en el equilibrio de las proteínas– respecto al cáncer. El trabajo permitió describir cómo ésta tiene un rol fundamental en promover la reparación del daño en el ADN de la célula y disminuir, de esta manera, la inestabilidad del genoma, una de las principales causas de la enfermedad.

“Lo que la investigación sugiere es que en un solo blanco podemos encontrar dos rutas en la aparición de la enfermedad, y que estarían conectadas a través de una misma molécula, la proteína IRE1α”, señala Claudio Hetz, director de este Instituto Milenio BNI, alojado en la Universidad de Chile. Agrega que, de esta forma, potenciales drogas que afecten a este sensor podrían impactar distintos aspectos de la fisiología del cáncer: uno, el control del equilibrio de la proteína, y dos la estabilidad del genoma. Por eso, el hallazgo, destacan los investigadores, supone una puerta de entrada a la potencial definición de nuevos blancos terapéuticos contra la enfermedad.

El trabajo surgió de la tesis doctoral de la científica nacional Estefanie Dufey, quien subraya que la proteína IRE1α, conocida como un sensor del estrés celular, es una proteína muy compleja y que regula procesos importantes en el funcionamiento de la célula, pero principalmente la adaptación frente a perturbaciones en el equilibrio de las proteínas para así mantener su sobrevivencia. Su rol es el de censar y emitir señales moleculares ante situaciones de estrés para producir la respuesta de la célula: la reparación del daño o su destrucción (o apoptosis) cuando la célula ha sufrido un daño irreversible.
“A nivel de organismos, esto suscita toda una respuesta que define si las células son viables o no frente a estímulos de estrés. Lo novedoso del hallazgo es la descripción de una nueva función de esta proteína (capaz de sentar la amenaza de las células), que no había sido comprendido antes”, precisa la científica del BNI.

Clave en función biológica de las proteínas

El grupo de trabajo del Dr. Claudio Hetz, en el laboratorio de Control Proteostático y Biomedicina del BNI, se ha dedicado por más de diez años a estudiar cómo las células manejan el estrés cuando el equilibrio de las proteínas se daña. Dicho proceso, esencial a nivel celular, había sido observado principalmente desde la perspectiva de las enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson, donde la acumulación de proteínas alteradas gatilla la patología cerebral.

“Tenemos dos frentes de investigación. Uno, en biomedicina, para estudiar enfermedades; y otro, de ciencia básica, para entender procesos fundamentales sobre cómo los mecanismos que existen dentro de la célula son capaces de reparar el estrés o eliminar a aquellas que están irreversiblemente dañadas”, indica el investigador principal de este Instituto Milenio.

La proteína IRE1α es el sensor maestro más conservado en la evolución de las especies y ha sido activamente estudiado por el equipo del Dr. Hetz durante la última década. Su función ha sido observada, por ejemplo, en el mecanismo de respuesta a proteínas mal plegadas. El plegamiento de las proteínas, proceso por el cual ésta alcanza su estructura tridimensional, es clave para cumplir la función biológica de las proteínas. De hecho, varias enfermedades neurodegenerativas son causadas por un inadecuado plegamiento de estas macromoléculas, y que se desarrolla en un compartimento de la célula llamada retículo endoplasmático, el cual se especializa como fábrica de proteínas.

IRE1α representa una vía para la activación de la respuesta adaptativa frente al problema conocido como “estrés de retículo”. Dicha respuesta promueve programas de expresión génica que aumentan las defensas celulares frente al daño de la estructura tridimensional de las proteínas. El rol de IRE1α permite activar un mecanismo interno que finalmente termina “deshaciéndose de la basura” en la célula.
Activadora de procesos de reparación en el ADN

Al inicio de su formación doctoral, y basada en pistas surgidas de otros estudios de biología molecular, Estefanie Dufey se preguntó si frente a estímulos genotóxicos (daño en el ADN), IRE1α también era capaz de activar procesos de reparación no sólo a nivel de proteínas, sino también a nivel del ADN, cuya inestabilidad genómica (o acumulación de daño) tiene consecuencias patológicas.

El daño en el ADN, que contiene las instrucciones genéticas usadas en el desarrollo y funcionamiento de todos los organismos vivos, es una de las mayores causas en la aparición del cáncer en seres humanos. “Esto no se había descrito, pero inferimos que de alguna forma podría existir una conexión directa en el estado de salud del genoma y el de las proteínas, ya que son los genes los que las producen”, añade el Dr. Hetz.

“En este estudio descubrimos que en condiciones de daño en el ADN IRE1α se activa. La forma en que responde IRE1α es diferencial a como lo hace en el estrés de retículo y regula todo el proceso de respuesta al daño en el ADN para poder adaptarse a esas condiciones”, sugiere la Dra Dufey.

Álvaro Glavic, de la Facultad de Ciencias de la Universidad de Chile, fue uno de los colaboradores del estudio. En su laboratorio, el investigador analiza el genoma en modelos de Droshopila melanogaster (la mosca del vino, que comparte más de un 70% del ADN humano), y que permitieron avanzar a la validación de la hipótesis del estudio. “Nos llamó mucho la atención la propuesta de conectar el estrés de retículo a través de la proteína IRE1α y la integridad del genoma”.

“Los resultados de nuestros experimentos mostraron que existe una conservación evolutiva en los mecanismos que controlan la respuesta a diferentes estresores, en particular uno de ellos que es empleado en condiciones de proteínas mal plegadas para la respuesta a estrés genotóxico (o agentes capaces de causar toxicidad en el genoma)”, precisó el Dr. Glavic.
Estrés en cáncer

El sensor de estrés IRE1 se encuentra mutado en varios tipos de cáncer, y cuando esta alteración ocurre, la posibilidad de que las células cancerígenas sobrevivan y se expandan aumenta. “Estos sensores podrían tener un efecto en el inicio del cáncer, es lo que sugieren nuestros estudios y lo que hemos estado investigando”, señala el profesor Hetz.

Según explica, la actividad de IRE1α permitiría, en sus etapas iniciales, el crecimiento tumoral, ya que las células cancerígenas se ven sometidas a diversos estresores durante su competencia con las células normales. Además, posteriormente favorecería la resistencia a los tratamientos quimioterapéuticos (cuyo principal blanco es dañar el ADN), mediante una coordinación de la reparación más efectiva.

Para Estefanie Dufey, la investigación permitió ampliar el rol de IRE1α como un activador de la reparación del ADN ante el daño del genoma. “La descripción de cómo IRE1α responde frente a estos estímulos genotóxicos ayuda a comprender los mecanismos de estabilidad del ADN y cómo éste puede adaptarse frente al daño, propiciar su reparación y finalmente resolver el problema”.

“Es posible vincular que el mecanismo que describimos en el estudio pueda tener un rol importante en la progresión del cáncer, la pérdida de estabilidad genómica y eventualmente las aberraciones cromosómicas que dan cuenta de la pérdida de control del ciclo celular y la pérdida de la funcionalidad de entrar en apoptosis (o destrucción) de la célula, como consecuencia de esta alteración en el genoma”, puntualiza el Dr. Glavic.

Colaboración internacional

El trabajo, que ahora culmina con la publicación de sus resultados en la revista científica internacional Nature Communications, involucró a científicos de Chile, Estados Unidos, Suecia, Portugal, Alemania y Francia, quienes colaboraron desde disciplinas, como la biología molecular y celular, la genética, la biomedicina y la bioquímica. Este proceso consideró distintos modelos de investigación. Uno de ellos fue en la Universidad de California San Francisco, donde la Dra. Dufey trabajó por cuatro meses para estudiar las bases moleculares de los hallazgos. Lo hizo en el laboratorio del Dr. Peter Walter, uno de los pioneros en este campo.

Mientras, colaboradores en Francia y Alemania permitieron dilucidar el impacto de este descubrimiento en ratones genéticamente modificados. Uno de ellos fue el Dr. Guido Kroemer, uno de los científicos más productivos de Europa, quien contribuyó a lograr definir la conexión molecular de IRE1 con la respuesta al daño en el ADN. En Chile, la Dra. Alejandra Álvarez, de la Universidad Católica, también colaboró para la definición de estas conexiones.

“Este estudio refleja el espíritu y estrategia científica de BNI, con el fomento de una cultura de investigación asociativa donde impulsamos fuertemente la colaboración entre muchos grupos de investigación para así generar estudios que son más complejos, con múltiples capas. Esta estrategia nos ha permitido publicar ya en forma sistemática en las mejores revistas del mundo en el área, posicionándonos con un centro referente en Biomedicina no solo en Chile sino también en Latinoamérica”, comenta el Dr. Hetz